Formado en Curupaytí, Mario Ledesma emigró en 2001 a Francia, país en que desarrolló su carrera hasta 2011. Allí jugó en Narbonne (2001-2003), Castres (2003-2005) y Clermont (2005-2011).
En Los Pumas, Mario Ledesma tuvo su debut el 18 de septiembre de 1996 cuando enfrentó a Uruguay en Canadá, por el Torneo Panamericano, con triunfo por 54 a 20. Su último partido en el seleccionado argentino fue en el Rugby World Cup 2011, cuando por los cuartos de final, Los Pumas cayeron en el Eden Park 33-10 ante los All Blacks.
Disputó 84 tests con la camiseta argentina y es el cuarto Puma con más presencias detrás de Felipe Contepomi, Lisandro Arbizu y Rolando Martin. Anotó tres tries en su carrera: dos frente a Chile en 2006, y uno ante Japón, en 1998.
Como entrenador, Mario comenzó su camino como colaborador de Michael Cheika en el Stade Francais en 2011. Al año siguiente se sumó al staff de Fabien Galthié, en Montpellier, otro club del Top 14 francés.
Nuevamente junto a Michael Cheika, se fue en 2015 a Waratahs y, más tarde ese mismo año también junto a Cheika -que tomó las riendas de los Wallabies- se sumó a su staff.
Australia lograría en ese año el título del Personal Rugby Championship y luego el subcampeonato del Mundial disputado en Inglaterra. Ledesma continuó en el seleccionado australiano hasta fines de 2017, cuando asumió como Head coach de Jaguares.
En la franquicia argentina logró la mejor campaña hasta el momento, al clasificar por primera vez a las semifinales del Personal Super Rugby.
